贝沙罗汀
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贝沙罗汀 | Bexarotene (Targretin®) | 1-Bexarotene

品牌: Targretin

单位: 75MG*1粒

结构: 胶囊

价格: 详询客服

贝沙罗汀 bexarotene (Targretin®)治疗顽固性和非顽固性皮肤T细胞淋巴瘤 (CTCL)。印度贝沙罗汀一站式国际医疗旅游服务,让患者远离非法代购,杜绝救命假药!

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临床试验

简介

贝沙罗汀(bexarotene),别名蓓萨罗丁,是一种白色固体的化学品。化学名称4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸,分子式为C24H28O2 ,分子量为348.47800。贝沙罗汀为抗肿瘤药,临床上主要用于患有顽固性早期皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)患者,或用于其他治疗无效的淋巴瘤患者。

 

剂型和规格

软胶囊:75毫克/粒;凝胶剂:10g:0.1g(含贝沙罗汀1%)。

 

适应症

用于治疗顽固性皮肤T-细胞淋巴瘤。

 

用法用量

推荐初始剂量为300mg /m2/天。

 

剂量调整:可调整为200mg /m2/天或者100mg /m2/天。

 

药理作用

本品可选择性地结合并激活视黄酸类(retinoid)X受体亚型(RXRα,RXRβ,RXRγ)。RXR可与多种受体[如维A酸受体(RAR)、维生素D受体、甲状腺素受体,以及过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)]形成异二聚体。这些受体一旦被激活可控制基因的表达,控制细胞分化和增生。在体外试验中,本品可抑制某些肿瘤细胞系的生长;在动物模型体内试验中,本品可诱使乳腺瘤消退。

本品口服后,约2小时达血浆峰浓度,半衰期约为7小时。含脂食物可增加本品吸收,较之葡萄糖溶液,含脂食物可使300mg本品的AUC及Cmax分别上升35%和48%;本品可与血浆蛋白高度结合(99%)。

在血浆中能测得本品的四种代谢产物:6-和7-羟基贝沙罗汀以及6-和7-氧代贝沙罗汀。体外试验显示细胞色素P450 3A4是对氧化产物形成及氧化产物葡糖醛酸化起主要作用的酶。

经对Ⅱ型糖尿病患者进行本品及本品代谢物肾消除过程的检测,目前认为本品主要大部分随胆汁消除,基本不随尿液排出。

 

临床评价

两项开放性研究显示本品对早期及晚期难治性皮肤T-细胞淋巴瘤有效。

在第一项研究中,对至少两种治疗方法无反应或不能耐受的早期皮肤T-细胞淋巴瘤病人服用本品一日300mg/m2后,28例病人中有15例(54%)获得全部或部分反应(改善至少达50%以上),而更高剂量组反应率为10例/15例(67%),此外,一日300mg/m2组中有2例病人在25周内复发。

在第二项研究中,94例至少一种全身性治疗方法无效的晚期皮肤T-细胞淋巴瘤病人中,56例接受本品一日300mg/m2后有25例(45%)获得反应,另外35例接受较高剂量本品,有21例(55%)获得瓜;低剂量组有反应的病人中有9例经中位时间19周复发。

在两项研究中,共有84例病人接受本品一日300mg/m2,其中3例(4%)获得完全反应,40例(48%)获得部分瓜;在高剂量组中,完全反应率为9例/53例(17%)。

 

注意事项

本品可对胎儿造成伤害,故孕妇禁用。

在动物试验中本品可致睾丸萎缩。

本品理论上与P450 3A4诱导剂或抑制剂可发生相互作用;已发现经P450 3A4代谢的吉非贝齐(gemfibrozil)可升高本品血浆浓度,这至少部分归因于吉非贝剂能抑制细胞色素P4503A4;本品与胰岛素、磺酰脲类、二甲双胍、曹格列奈或噻唑烷二酮(格列酮)类药物合用时可致低血糖。由于本品是一种VA衍生物,与VA合用可增加药物的毒性作用。

对贝沙罗汀或该产品的其他成分过敏者禁用。

 

副作用

最常报道的不良反应(发生率≥10%)在临床研究包括:高脂血症,高胆固醇血症,头痛,甲状腺功能减退,衰弱,白细胞减少,皮疹,恶心,感染,周围水肿,腹痛,皮肤干燥等。


贝沙罗汀耐药:
 

1.惰性淋巴瘤1-2期放疗后可存活10年,多采用姑息治疗;如病情进展,可用苯丁酸氮芥或环磷酰胺口服;3-4期患者采用COP或CHOP方案化疗,COP(环磷酰胺+长春新碱+波尼松),CHOP(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+波尼松);其他最新临床方案。
 

2. 生物治疗,可选用单克隆抗体,干扰素等。
 

3. 造血干细胞移植。
 

4. 手术治疗。

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蓓萨罗丁bexarotene (Targretin®)说明书

【简介】

贝沙罗汀 是一个药物名称,贝沙罗汀别名有Targretin、贝沙罗汀。贝沙罗汀由美国Ligand制药公司研制,贝沙罗汀2000年1月15日在美国首次上市。贝沙罗汀用于治疗顽固性和非顽固性皮肤T细胞淋巴瘤 (CTCL),需要遵医嘱服用贝沙罗汀。

贝沙罗汀药物名称:bexarotene

贝沙罗汀分子式成分:4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸

贝沙罗汀制剂规格:贝沙罗汀 为75mg口服明胶软胶囊制剂。

【药理毒理】

贝沙罗汀 可选择性激活视黄素类retinoid X receptor亚型(RXRα,RXRβ,RXRγ)。RXR可与多种受体[如维A酸受体(RAR)、维生素D受体、甲状腺素受体,以及过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)]形成异二聚体。这些受体一旦被激活可控制基因的表达,控制细胞分化和增生。蓓萨罗丁在体外试验中,蓓萨罗丁可抑制某些肿瘤细胞系的生长;贝沙罗汀 在动物模型体内试验中,贝沙罗汀 可诱使乳腺瘤消退。

【药物代谢】

贝沙罗汀 在血液中监测出4种代谢产物:6-羟基bexarotene、7-羟基bexarotene、6-氧代bexarotene和7-氧代bexarotene。蓓萨罗丁体外试验表明细胞色素P450 3A4是导致氧化产物产生的主要细胞色素P450并且氧化产物可能葡萄苷酸化。氧化产物在体外视黄酸受体活性测试中仍然有活性,但贝沙罗汀胶囊任何一种氧化产物对蓓萨罗丁药效和蓓萨罗丁安全性相关的作用都是未知的。

【药物消除】

经对Ⅱ型糖尿病患者进行贝沙罗汀及贝沙罗汀代谢物肾消除过程的检测,目前认为贝沙罗汀主要大部分随胆汁消除,贝沙罗汀基本不随尿液排出。

【药代动力学】

贝沙罗汀口服,贝沙罗汀约2 h达到最大血浆浓度,贝沙罗汀半衰期约为7 h,含脂食物增加贝沙罗汀吸收,较之服用葡萄精溶液,含脂餐后可使贝沙罗汀300 mg贝沙罗汀的AUC和Cmax分别提高35 %和48 %;贝沙罗汀可与血浆蛋白高度结合(>99 %),血浆蛋白与贝沙罗汀结合机制目前尚未得到解释。器官或组织吸收贝沙罗汀的问题还未得到评估。

【毒副作用】

总的来说,贝沙罗汀的临床前有害反应是血清甘油三酸酯升高,肝功能异常和肝重量增加,白内障发展,睾丸细管退化,肾上腺肥大和凝血紊乱。贝沙罗汀这些有害反应是贝沙罗汀剂量或贝沙罗汀期间依赖性的,并且除了白内障,贝沙罗汀其他反应均是可逆的。

口服贝沙罗汀最普遍的有害反应是贝沙罗汀剂量依赖性高三酸甘油酯血症(79-80 %患者),高胆固醇血症(32-62 %)和甲状腺功能减退(29-53 %)。同样有报道急性胰腺炎(0.7-3 %),蓓萨罗丁其他有害反应包括肝酶升高(4 %),头痛(30 %)和白细胞减少症(17-47 %)。

贝沙罗汀能降低血液促甲状腺激素含量和游离甲状腺素含量,因此贝沙罗汀能引起中枢性甲状腺功能减退。贝沙罗汀这种抑制作用的程度与贝沙罗汀用药剂量成正比,并且贝沙罗汀对有IFN治疗史的病人,贝沙罗汀该抑制作用会加强。服用贝沙罗汀的病人具有低促甲状腺激素(TSH)水平和低甲状腺素(T4)水平,因此贝沙罗汀治疗时应根据监测到血液游离T4水平指导病人服用左旋甲状腺素。贝沙罗汀这些不良症状和贝沙罗汀实验室不良反应伴随贝沙罗汀停药而消失。贝沙罗汀治疗开始后不久就会产生显著的高三酸甘油酯血症,因此应启动双周监测直到服用阿托伐他汀或菲诺贝酯或二者合用,使病人血脂稳定。吉非贝齐能增加血液中贝沙罗汀浓度从而加重高三酸甘油酯血症因此禁止使用

【临床评价】

贝沙罗汀在美国加拿大欧洲澳大利亚,共152个重症和早期阶段CTCL患者中进行贝沙罗汀两项多中心,开放性,历史控制的临床研究。重症疾病患者对至少1种前期全身疗法耐药(一般为两种,前期耐药疗法数目范围为1-6种),并且前期一般接受过5种(范围为1-11种)全身,放射的,和/或局部疗法。早期疾病患者是光敏的,患有顽固性疾病,或者达到了6个月至少两种前期疗法的响应最高峰。入选的病人接受过疗法(全身的,放射性,和/或局部的)数目中间值为3.5种(范围为2-12)。

贝沙罗汀两项临床研究在152名患者中进行,其中102人对至少1种前期全身疗法耐药,90人为重症疾病患者,12人为早期疾病患者。这就是Targretin®胶囊指标的患者群。

患者首先接受起始贝沙罗汀剂量为650 mg/m2/day,随后降低贝沙罗汀起始剂量到500 mg/m2/day,这两种贝沙罗汀起始剂量均未产生耐药,接着贝沙罗汀起始剂量降低到贝沙罗汀300 mg/m2/day,但是贝沙罗汀1名患者在贝沙罗汀8周或贝沙罗汀更长期间治疗时产生贝沙罗汀耐药反应,因此贝沙罗汀剂量增加到贝沙罗汀400 mg/m2/day。

肿瘤反应在2种研究中使用标准损伤疾病严重程度混合判定法(Composite Assessment of Index Lesion Disease Severity,CA)通过观察多达5种标准损伤进行评估。终点基于红斑,鳞状皮肤,斑点高度,色素减退或色素沉着,患病皮肤面积这5种标准伤害程度总合进行判定。在响应判定中也考虑了存在或不存在皮肤肿瘤和皮肤外疾病因素。

所有肿瘤响应要求在至少两项超过4周的独立判定得到确认。部分响应的定义为至少50 %标准损伤未加重,或新的皮肤肿瘤未发展。一个完整临床响应要求所有疾病症状完全消失,但不要求活组织监测确认。贝沙罗汀起始剂量为贝沙罗汀300 mg/m2/day时,1/62(1.6 %)的病人产生完全临床肿瘤响应,19/62(30 %)的病人产生部分肿瘤响应。在20名产生肿瘤响应的患者超过21周的中间观察期中复发率(25 %CA增加或疾病其他方面加重)为6/20(30 %),并且肿瘤响应中间值为达到标准。

【适 应 证】

贝沙罗汀口服治疗顽固性和非顽固性CTCL患者皮肤表面症状,及蓓萨罗丁其他疗法治疗后持续性皮肤疾病带来的表皮症状。

【不良反应】

贝沙罗汀的多数不良反应与蓓萨罗丁剂量有关,使用贝沙罗汀后大部分病人会出现高甘油三酯血症、高胆固醇血症及高密度脂蛋白水平低下,贝沙罗汀通常需要对症治疗或减少贝沙罗汀的用药剂量;此外,贝沙罗汀尚易发生中枢性甲状腺机能减退并需要治疗,还常发生头痛、虚弱、白细胞减少、贫血、感染、皮疹、光敏反应和脱发。临床研究中约30%的病人停药贝沙罗汀;亦有转氨酶升高、致命性胰腺炎和致命性胆汁郁积的报道。

【用法用量】

贝沙罗汀治疗皮肤T-细胞淋巴瘤的贝沙罗汀推荐剂量为一日贝沙罗汀300mg/m2,贝沙罗汀与食物同服;若贝沙罗汀8周后尚未见贝沙罗汀疗效,则可增加贝沙罗汀剂量至一日蓓萨罗丁400mg/m2,贝沙罗汀最佳治疗时间目前尚未确定。

【注意事项】

贝沙罗汀可对胎儿造成伤害,故孕妇禁用贝沙罗汀。

贝沙罗汀在动物试验中贝沙罗汀可致睾丸萎缩。

贝沙罗汀理论上与P450 3A4诱导剂或抑制剂可发生相互作用;已发现经P450 3A4代谢的吉非贝齐(gemfibrozil)可升高贝沙罗汀血浆浓度,这至少部分归因于吉非贝剂能抑制细胞色素P4503A4;贝沙罗汀与胰岛素、磺酰脲类、二甲双胍、曹格列奈或噻唑烷二酮(格列酮)类药物合用时可致低血糖。由于贝沙罗汀是一种VA衍生物,贝沙罗汀与VA合用可增加蓓萨罗丁药物的毒性作用。

对贝沙罗汀或贝沙罗汀的其他成分过敏者禁用贝沙罗汀。

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