阿法替尼(2992)
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阿法替尼 | afatinib | BIBW 2992 |(Gilotrif®)

品牌: Gilotri

单位: 40mg*30tabs

结构: 片剂

价格: 详询客服

阿法替尼 |afatinib| 2992(Gilotrif®)是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。

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1、什么是阿法替尼?
 

阿法替尼是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。阿法替尼为不可逆转的ErbB家族阻断剂,能抑制信息传导,从而阻隔与癌细胞生长和分裂相关的主要通道。
 

2、哪些患者适用?
 

通常使用在有转移的非小细胞肺癌患者的一线治疗:
 

1)具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)
 

2)含铂类化疗期间或化疗后疾病进展的转移性鳞状组织学类型的非小细胞肺癌(NSCLC)。
 

3、用法用量:
 

开始治疗前,须选择一个经过良好验证、完善的检测方法,来评估患者EGFR基因突变状态,以避免假阴性或假阳性结果。
 

本品的推荐剂量为40mg,每日一次。目前尚无充分证据支持患者可从50mg剂量中得到更大获益。
 

本品不应与食物同服。在进食后至少3小时或进食前至少1小时服用,高脂肪餐相对于空腹条件下有效利用率降低40%左右。口服给药后浓度达最高峰值时间2-5小时。如服用抗腹泻药物或皮肤反应严重需要遵循医嘱适当减量调整。
 

肾功能障碍者可以按30毫克服用,每日一次。
 

4、不良反应
 

不良反应(ADRs)的种类一般均与阿法替尼作用机制即对EGFR的抑制相关。最常见的不良反应为腹泻和皮肤相关不良事件,以及口腔炎和甲沟炎。总体而言,降低剂量可使常见不良反应的发生率降低。
 

常见的不良反应有腹泻、大疱和剥脱性皮肤疾病、间质性肺病、肝脏毒性、角膜炎等。


阿法替尼耐药时长及耐药后应对策略
 

肿瘤细胞内每时每刻都在发生基因突变,加上外界影响及各种治疗手段的干预,癌细胞发生“逃逸”,可能会携带全新的突变。阿法替尼平均耐药时间一年左右,EGFR 阳性的非小细胞肺癌患者出现阿法替尼耐药后,又该如何应对呢?
 

1、如果没有实质性进展,可以继续服用阿法替尼
 

患者自觉症状没有明显加重,如咳嗽、疼痛等症状情况没有明显加重;CT病灶结果与之前对比,病灶大小无明显增大;血液中肿瘤标记物指标未升高或升高不明显,如CEA;有些患者仅是肿瘤标志物升高,特别紧张,以为就是耐药了着急停药,但CT病灶结果并没有改变,这并不是停用阿法替尼标准,可以继续使用阿法替尼,并且1~2个月继续复查,并跟踪CEA+胸部CT,再综合患者状态评估。
 

2、局部进展可以继续服用阿法替尼,并联合局部治疗
 

如果是局限性的临床表现则可以继续使用阿法替尼联合局部放疗;
 

局部进展,有增大或出现1~2 处新的病灶,没有症状或症状没有变化,此阶段停药可能会出现疾病暴发进展,因此可以继续阿法替尼靶向治疗并联合局部治疗,局部治疗主要是对进展的特定位置进行放射治疗。
 

3、可以再次进行基因检测,确定新的靶点,寻找新的靶向药,阿法替尼作为第一代EGFR靶向药,耐药后还有希望更换最新一代的药物。
 

对阿法替尼EGFR 耐药的突变型肺癌,建议再次活检明确新的靶点,选择对应的靶向药:
 

· 选择奥希替尼AZD9291 :对EGFR耐药的T790M 突变患者非常有效,可以由阿法替尼更换为9291治疗,估计可有50% 以上的EGFR耐药患者受益。
 

· 选择克唑替尼Crizotinib :作用靶点有EML4-ALK,ROS-1 和c-MET。
 

目前,肿瘤组织切片的基因检测,依然是金标准。但部分患者无法取得足够的组织,或者组织标本年代久远(3年、5年以上);这类情况下可以考虑用血液标本代替,和肿瘤组织切片相比,准确度约70%;对于少数比较成熟的靶点,血液标本的准确度可达90%。
 

4、阿法替尼联合治疗或者单用化疗或换特罗凯
 

根据不同的进展方式予以不同治疗方式
 

· 局部进展,有增大或出现1~2 处新的病灶,没有症状或症状没有变化,可认为属于癌基因成瘾,此阶段停药可能会出现疾病暴发进展,因此可以继续阿法替尼靶向治疗并联合局部治疗,局部治疗主要是对进展的特定位置进行放射治疗。
 

· 广泛进展,则阿法替尼耐药后停药,改为单用化疗。特别是肺癌一开始就用阿法替尼的患者,出现耐药后双药化疗应继续作为疾病进展患者的标准治疗,例如培美曲塞+顺铂。
 

· 对于骨、颅脑转移明显的患者,可以尝试更换阿法替尼为特罗凯,骨、脑对特罗凯吸收较阿法替尼强。
 

5、耐药后联合免疫治疗如PD-1/PD-L1 抗体
 

对于之前已经用过各种治疗方法的患者,包括化疗、放疗,之后阿法替尼出现耐药,肿瘤进展没有更好的选择时,可以进行PD-1筛查,尝试是否适合免疫治疗。筛查结果肿瘤突变负(TMB)高的患者,PD-1抑制剂的有效率更高,生存期更长,更适合接受PD-1治疗。
 

6、参加临床试验
 

患者没有更好的方法进行治疗时,部分患者曾在临床试验中获得很好的治疗和受益,美国NCCN临床实践指南推荐患者可以寻找是否有合适的临床研究,参加临床试验。

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【简介】

阿法替尼是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。

【阿法替尼适应症】

阿法替尼适用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者。

【阿法替尼用法用量】

阿法替尼的推荐剂量是40mg口服每天1次直至疾病进展或患者无较长耐受。在餐前至少1小时或餐后2小时服用阿法替尼。

【阿法替尼不良反应】

阿法替尼最常见的毒副作用是腹泻、阿法替尼价格疗效皮疹、恶心、高血压、厌食无症状的QT间期延长和蛋白尿。随着阿法替尼剂量增加,可能出现低磷酸盐血症、毛囊炎、转氨酶升高、非特异性肠梗阻、血小板减小、充血性心衰、深静脉血栓、肺栓塞等。阿法替尼最常见的剂量限制性毒性(DLTs)是腹泻、高血压和皮疹。

【阿法替尼注意事项】

(1)腹泻:腹泻可能导致脱水和肾衰。阿法替尼规格对严重和对抗腹泻药物无反应延长腹泻不给阿法替尼。

(2)大疱和剥脱性皮肤疾病:阿法替尼片说明书0.15%患者中生严重大疱,起泡,和去角质病变。对威胁生命的皮肤反应终止阿法替尼。对严重和延长皮肤反应不给阿法替尼。

(3)间质性肺病(ILD):在1.5%阿法替尼患者发生。对肺症状急性发作或恶化不给阿法替尼。如被诊断ILD终止阿法替尼。

(4)肝毒性:在0.18%阿法替尼患者中发生致命性肝损伤。用定期肝检验监视。对肝检验严重或恶化不给或终止阿法替尼。

(5)角膜炎:在0.8%阿法替尼患者中发生。

(6)阿法替尼胚胎胎儿毒性:可致胎儿危害。劝告女性对胎儿潜在危害和使用高效避孕。

【阿法替尼规格】

40mg*28片/盒

【药效及药代动力学】

阿法替尼是一种口服药物,阿法替尼是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。阿法替尼Ⅱb/Ⅲ期随机研究表明,阿法替尼与安慰剂+最佳支持治疗相比,阿法替尼+最佳支持治疗治疗既往一二线化疗及EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌患者,阿法替尼未改善患者总生存,但阿法替尼显著改善了无进展生存期,阿法替尼提高了ORR和8周疾病控制率。另一项阿法替尼研究(LUX-LUNG2)结果显示,伴有常见EGFR突变类型的大多数(61%)患者接受阿法替尼治疗后,肿瘤显著缩小、肿瘤进展时间较晚、生存期较长。这些结果初步证实阿法替尼是比较有前途的靶向药物。

阿法替尼是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼吉非替尼作为酪氨酸激酶抑制剂,单抑制EGFR,BIBW2992同时抑制EGFR和HER-2两种受体。英国伦敦盖伊医院皇家医学院James Sr等对各种实体瘤病人中进行了研究,阿法替尼Ⅰ期临床研究显示具有EGFR突变的NSCLC患者可获得令人鼓舞的结果,20%的患者得到持续性的PR(女性2例和男性1例),其中2例显示EGFR第19外显子的缺失,该突变类型多见于女性、非吸烟者和腺癌患者。阿法替尼BIBW2992每日口服50mg有良好的耐受性。阿法替尼BIBW2992Ⅱ期临床研究显示,具有EGFR突变的NSCLC患者,对第一代酪氨酸激酶抑制剂耐药时,阿法替尼BIBW2992仍对其有抗瘤活性的潜力。因阿法替尼是唯一对EGFR和HER2具有非可逆性双重抑制作用。鉴于前期阿法替尼临床研究中的出色数据,阿法替尼在2008年2月15日通过美国FDA的快速审批通道。目前即将进行一项国际多中心Ⅲ期阿法替尼临床试验,研究阿法替尼BIBW2992应用于既往表皮生长因子受体抑制剂治疗失败后的NSCLC,这将为NSCLC患者带来一种可能性。

【作用机制】

阿法替尼为不可逆转的ErbB家族阻断剂,阿法替尼能抑压信息传导和阻隔与癌细胞生长和分裂相关的主要通道。由于通过ErbB家族信息传导机制可由多个同二聚体跟异二聚体引发,所以阿法替尼同时抑制多个ErbB家族成员(如 EGFR, HER2, ErbB3 及 ErbB4),阿法替尼能较有效地中断下游信息传导。

于癌细胞中,ErbB家族的运作经常失调。当控制细胞生长机制的因子过度表现或运作异常,有机会引发各种实质固态肿瘤。受体过度表现会刺激细胞内部信息传导超越正常水平,引致不受控的肿瘤细胞增长、迁移和转移及抑制其凋亡。引发以上细胞信息传导异常的情况有以下各种不机制﹕受体变异(例如﹕肺癌肿瘤EGFR变异)、受体过度表现(例如﹕乳癌肿瘤HER2过度表现)或配体(ligand)过度表现。

【审批和使用】

基于在阿法替尼临床研究的取得突破性疗效结果,阿法替尼早前被纳入美国食品及药物管理局(FDA)优先审核流程。FDA优先审核流程将为那些安全、有效、尚无满意的替代治疗选择、而且相较于目前上市的产品具有显著改善优势的药物提供快速审核的通道,以加快提供突破性的药物予有需要的患者。

阿法替尼于 2013年7月12日获美国食品及药物管理局(FDA)核准上市,作为新型一线治疗药物,阿法替尼应用于通过经FDA批准的检测方法检出存在表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失突变或外显子21(L858R)替代突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

欧盟药物管理机构(European Medicines Agency)亦于2013年7月25日核准“阿法替尼”用于医治因表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

中国台湾地区行政院卫生署食品药物管理局(TFDA)亦早于2013年5月17日抢先核准阿法替尼药物上市。

【主要研究方向】

LUX-Lung临床研究计划,现正探讨阿法替尼用于中晚期非小细胞肺癌患者的疗效。两个关键性的第三期研究﹕LUX-Lung 3(n=345)和LUX-Lung 6(n=364)为至今最大、最有力和最贯彻始终的临床注册研究计划,针对因EGFR突变而导致的晚期非小细胞肺癌。于2013年,LUX-Lung 3研究结果在临床肿瘤学杂志(Journal of Clinical Ontology)刊出,而LUX-Lung 6研究结果则在美国临床肿瘤学会(ASCO)周年会议上发表。

美国临床肿瘤医学会(ASCO)官方年会发表的数据证明,病人经过崭新试验性化合物阿法替尼治疗后长达一年时间,其肿瘤才恢复生长,相反那些接受化学治疗 (吉西他滨gemcitabine / 顺铂cisplatin)的病人,不到六个月后肿瘤便复发。经过独立审查的肿瘤评估数据显示,阿法替尼的无疾病恶化存活期(PFS)是11个月, 相比化疗的PFS只有5.6个月更为优胜。此外,接受阿法替尼治疗的病人,接近一半(47%)于疗程一年后依然生存而且病情无恶化,而接受化疗的病人却只有2%维持这个状况。

作为LUX-Lung临床研究计划一部分,现时其有八项研究同时进行中,研究项目的设计皆以分析“亚法替尼”在中晚期非小细胞肺癌各种环境的疗效(包括出现EGFR突变的非小细胞肺癌患者和持续患病的患者)为目标。

【其他癌症】

阿法替尼亦被选作多种肿瘤类别研究用途,现正进行头颈癌等的晚期临床试验。

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